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3分时时彩投注:全球抗腫瘤醫藥創新發展概括及龍頭公司全梳理

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文章概覽:

? 疾病譜的變遷,使得抗腫瘤成為醫藥企業研發重點關注領域。在全球範圍內,腫瘤發生率趨於穩定、死亡率正在下降。

? 靶向抗腫瘤藥物、CAR-T細胞治療等新型治療方式,正成為抗腫瘤藥物研發的排頭兵。目前,國外上市的多種靶向葯國內尚無對應的仿製葯上市或在研,中國的本土抗腫瘤藥物仍處於起步階段。

? 致力於抗腫瘤研發的國內外企業:

(1)羅氏製藥——抗腫瘤單抗領域的最大龍頭;

(2)諾華——小分子靶向葯的先行者;

(3)輝瑞——生物醫藥領域的瘋狂併購者;

(4)恆瑞醫藥(600276)——國內醫藥研發的龍頭企業。

全球腫瘤情況概覽

1、腫瘤,掀起醫藥創新的第三次大爆發

人類經歷的疾病譜正在發生變遷,腫瘤成為現在新葯研發的必爭之地。

從20世紀到如今,醫藥創新經歷了三次蓬勃發展的時期,其中第一個時期則是20世紀50年代——青霉素等抗菌葯的發現。在該時期隨着世界大戰的爆發,各國參戰導致的戰爭中負傷人數劇增,感染導致的死亡率于戰爭不相上下。而在此時由歐洲化學家發現、並經輝瑞規模化生產後的青霉素迅速被投入戰場上,從而挽救無數戰士的性命。自此而後,國際上的製藥企業開始致力於抗菌藥物的研發生產,開發出了青黴胺類、頭孢類、沙星類等抗菌葯,為人類抗擊微生物感染的疾病做出了極大的貢獻。

第二個時期則是20世紀80年代心腦血管疾病用藥的集中爆發。心腦血管疾病的高致殘率和高致死率、以及該疾病普遍需要長期用藥使得該領域成為全球葯企爭奪市場的核心戰略目標,隨着研發力度的加大,一大批心腦血管疾病用藥湧向市場,例如普利類、他汀類等。

第三個時期則是2000年至今,抗腫瘤藥物的爆發。目前,腫瘤成為人類致死率最高的疾病,而且迄今為止尚無立竿見影的藥物出現。隨着新的腫瘤靶向部位和靶點,以及新的治療方式和技術,例如細胞治療、免疫療法等,有進一步促進抗腫瘤藥物快速發展。

上述三次創新葯的發展,與人類疾病譜的變遷相輔相成,目前腫瘤已經成為人類的首要疾病。

2、全球腫瘤的現狀及過去的發展情況

從絕對數值上來看,美國的腫瘤發生率遠高於世界上其他國家,比如中國等。根據數據,美國男性腫瘤發生率為320/100,000,遠高於中國男性220/100,000的發生率,是印度男女性腫瘤發生率的兩倍。但是,上述對於中國、印度等發展中國的發生率相關數據,不一定能夠完整的反應真實情況,因為發展中國家對於早期腫瘤的發生診斷力度不夠,檢測系統不完善。

從時間趨勢上來看,美國男性的腫瘤發生率從1978年至1993年左右一直上升達到了峰值,此後一直處於下降的趨勢。而對於美國女性,其發生率一直處於上升趨勢。與此同時,中國男性腫瘤發生率從1998年開始逐漸下降,而女性的腫瘤發生率卻在不斷上升。

而從性別差異來看,男性腫瘤發生率要遠高於女性,但差距正在逐步縮小。以美國為例,美國男性的腫瘤發生率一直處於千分之三以上(300/100,000),而女性的腫瘤發生率卻一直低於千分之三,但是從趨勢上男性的發生率正在降低,女性的發生率穩中有升,兩者之間的差距正在不斷縮小。

從絕對數值來看,美國男性雖然腫瘤發生率是最高的,但是其死亡率卻與其他國家相差不多,這其中的原因可能與美國的腫瘤治療手段相較於其他國家較為先進有關。此外,從各國的數據來看,男性患者的死亡率始終顯著的高於女性患者。

從時間趨勢來看,80-90年代腫瘤的死亡率達到了峰值,而後逐步下降。其背後的原因,80-90年代后腫瘤死亡率的下降與該時代不斷被發現並推向臨床的化學藥物治療有關。例如,在80-90年代期間,紫杉醇等作用於細胞周期蛋白的藥物被發現並推向市場。

全球範圍內腫瘤發生率前三名依次是乳腺癌、前列腺癌和肺癌,其發生率依次大約為45/100,000,29/100,000,24/100,000。而在死亡率上,全球範圍內腫瘤死亡率前三名依次是肺癌、結直腸癌和乳腺癌。之所以出現死亡率和發生率不相一致,主要是各部位腫瘤存在異質性,導致其治愈難度存在差異。

中美兩國在腫瘤發生和死亡率層面存在一定的差異。在美國,發生率排名依次是乳腺癌、前列腺癌和肺癌,而中國發生率排名則是乳腺癌、肺癌和結直腸癌。在死亡率上中美兩國都是肺癌死亡率最高。

3、全球腫瘤未來預測

WHO預測其後各個年份每年新發現腫瘤的例數,從2018年新發生案例1807萬,2040年腫瘤新發生案例數目會增長至2953萬例。而死亡人數則會從2018年956萬人,增長至2040年1638萬人。

腫瘤藥物治療發展及現狀概覽

縱觀腫瘤治療藥物的發展歷程,可將其大致分為三個階段:(1)傳統抗腫瘤藥物階段;(2)靶向藥物治療階段;(3)腫瘤免疫治療階段。

現今(2)和(3)階段仍處於快速發展的時期,下面將對該三個階段具體分開闡述。

1、第一個階段——傳統抗腫瘤藥物階段

傳統抗腫瘤藥物經歷從40年代至90年代的發展,相關的藥物在結構和治療效果上皆有所提升,為延長腫瘤患者壽命起到了不小的作用。按照其作用的機制,可將其分為如下幾類:

(1)直接影響DNA結構和功能的藥物;

(2)干擾核酸生物合成的藥物(抗代謝葯);

(3)抑制蛋白質合成和功能的藥物;

(4)調節體內激素平衡的藥物。

2、第二個階段——靶向藥物治療階段

(1) 歷年FDA批准腫瘤靶向葯的情況

歷年FDA批准的抗腫瘤新葯中,腫瘤靶向葯的佔比正在逐步提升。自2006年,腫瘤靶向葯獲批個數開始超過常規化療藥物,至2014年後獲批的抗腫瘤新葯幾乎全部是抗腫瘤靶向葯。

(2) 批准的靶向腫瘤葯競爭情況

腫瘤靶向藥物可分為小分子靶向葯和抗體兩種,自1997年至今得到了快速的發展。小分子靶向藥方面,主要以替尼類為主,國際上的跨國葯企大都有各自的產品推向市場,其中最早的是諾華公司推出的伊馬替尼。而在抗體領域,其最大的贏家當屬「羅氏」,其旗下三大抗體——利妥昔單抗、曲妥珠單抗和貝伐珠單抗每年為其貢獻相當可觀的利潤。

上述藥品經FDA批准,並以原研葯的形式進入中國,大部分在國內尚無對應的仿製葯上市。上述藥品中僅有利妥昔單抗、伊馬替尼、吉非替尼和達沙替尼等幾個品種在國內實現了仿製藥品上市,其餘大部分仍處在藥品註冊階段。

而從價格上來看,由於缺乏對應的仿製葯,目前國內原研葯的中標價格高企,如果未能及時進入醫保報銷範疇,多數國內患者仍將無法從新的療法受益。

(3) 靶向腫瘤葯的靶點情況

VEGF/VEGFR通路靶點

EGFR通路靶點

BCR-ABL通路靶點

Bcr-Abl融合基因可以表達一種新的蛋白為P210,P210具有增強酪氨酸激酶的活性,改變了細胞多種蛋白質酪氨酸磷酸化水平和細胞微絲機動蛋白的功能,從而擾亂了細胞內正常的信號傳導途徑,使細胞失去了對周圍環境的反應性,並抑制了凋亡的發生。

CD20靶點

PD-1/PD-L1通路靶點

目前市場上已經在使用的分為PD-1和PD-L1兩種靶點的抗體。

除了上述已經上市的抗體藥物,更多的針對PD-1或PD-L1靶點的新葯研發正如雨後春筍般出現。在全球範圍內來看,針對PD-1或PD-L1靶點的新葯研發項目大多處於臨床前階段。雖然目前處於臨床前研究階段的研發項目中雙抗類產品有所增加,但是目前仍然是以PD-1/PD-L1靶點的單抗藥物為主。

從地域分佈來看,PD-1或PD-L1靶點的新葯臨床研發項目大都分佈在美國,歐洲和中國。從國家來看,中國成為繼美國之後的第二大研發國家。

3、第三個階段——腫瘤免疫治療階段

CAR-T細胞療法全稱為(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy ,嵌合抗原受體T細胞免疫療法),其原理是通過體外導入CAR結構,增強T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷能力。CAR-T細胞療法一般分為五個步驟:(1)從供體分離出淋巴細胞;(2)激活T細胞;(3)轉導修飾形成CAR-T細胞;(4)CAR-T細胞擴增;(5)CAR-T細胞回輸給患者。

CAR-T細胞療法已經經歷四代結構改造。目前,全球已經獲批的CAR-T細胞療法僅有兩款——諾華的「Kymriah」和吉利德的「Yescarta」,兩者採用的共刺激分子不同,針對的適應症也略有差異。

對於CAR-T細胞療法,中國和美國的研發熱情十分高漲。截止到目前在中國開展CAR-T臨床實驗數量達到了200個,高於美國所開展的臨床實驗項目114個。而從全球範圍來看,除了中美兩國外,其餘國家地區很少開展有關CAR-T細胞療法的臨床試驗項目。

4、2018年全球銷售top25的抗腫瘤葯

當前全球範圍內銷售量最大抗腫瘤葯為——來那度胺,是一種免疫調節劑,2017年銷售額81.87億美元,2018年增長至96.85億美元,增長率達到18.30%。而增長最快的抗腫瘤葯之一是阿斯利康的奧希替尼,2018年銷售額從9.55億美元增長至18.6億美元,增長率95%。另一個增長較快的藥物是默沙東的PD-1單抗——Keytruda,2018年銷售額從38.09億美元增長至71.71億美元,增長率88%。

全球致力於抗腫瘤藥物研發的公司概覽

(1) 羅氏——抗腫瘤單抗領域的最大龍頭

羅氏的發展歷程可簡略分為三個時期:

① 1896至70年代——化學藥物從天然到研發合成時期:1896年成立於巴塞爾的羅氏最初以天然產品為主,比如開發出含Thiocol(愈創木酚磺酸鉀)的止咳糖漿Sirolin,和洋地黃中提取出洋地黃甘——產品名為Digalen。1920年左右羅氏轉向合成藥物,成功上市Allona巴比妥類藥物,以及此後研發出的維生素合成工藝都是在該階段發現的。然而,看似一番風順的羅氏卻在60-70年代遭遇了一度的危機,其中苯二氮卓類降價和化工廠泄露事件,讓羅氏經營日益艱難。

② 80-90年——併購進入生物醫藥領域時期:羅氏圍繞着製藥、診斷、維生素與特種化學等領域展開高頻率併購,先後斥巨資收購了基因泰克,從此進入生物醫藥領域。

③ 2000年至今——生物醫藥收穫時期:該時期羅氏的單抗、診斷等產品進入了收穫的時期。

羅氏目前的業務分佈大致可以分為製藥部分、診斷部分和科研用品三個板塊,其中製藥板塊中包含了抗腫瘤藥物、免疫藥物、中樞神經藥物、眼科類藥物和感染類藥物。羅氏在抗腫瘤領域的藥品布局涵蓋了單抗、靶向葯和普通化學葯。

在財務方面,羅氏製藥的收入從2014年的475億美元,增長至2018年568億美元,複合增長率4.57%。凈利潤從2014年125億美元,增長至2018年159億美元,複合增長率6.20%。

(2) 諾華——小分子靶向葯的先行者

諾華製藥的發展歷程充分印證「合久必分、分久必合」的古話。山德士、汽巴和嘉基三家化工巨頭在歷史的長河中的分分合合,造就了諾華製藥歷史進程。90年代中期,三家巨頭的合併形成了諾華,2000年紐交所上市后迅速建立創新葯、仿製葯和眼科保健三大部門。此後,諾華在抗腫瘤領域迅速發力,推出了格列衛等經久不衰的新葯。

諾華製藥的藥品業務板塊主要分為抗腫瘤藥物、心腦血管及代謝藥物、免疫及皮膚疾病用藥、眼科用藥、中樞神經系統用藥和呼吸系統用藥。

諾華製藥2017年400多億美元收入,其中藥品銷售額佔比接近90%左右,2018年最新年報數據顯示營業收入519億美元,凈利潤126.11億美元。

諾華目前有9個處在臨床研究階段的新葯分子,其中有6個靶向抗腫瘤葯,進度最快的產品有望在2020年能夠上市。該類產品的獲批,又將會增厚諾華利潤。

(3) 輝瑞——生物醫藥領域的瘋狂併購者

輝瑞的發展歷程,堪稱是一部經典的併購史。

成立初期,檸檬酸為其貢獻了主要的利潤。而後藉助於二戰的特殊時期,量產了青霉素等抗生素藥物,使得其營收邁入更高層級。但在50-60年代,其營收快速增長無以為繼,輝瑞開始橫向併購和全球化以實現業務多元化。雖然多元化發展使得輝瑞的收入規模快速增長,但也使其疏於研發投入從而錯過了60-70年代的創新葯發展春風。80-90年代加大研發投入,使得輝瑞收入不少重磅品種,但是研發效率不斷降低使得輝瑞不得不重新走上外向併購發展的老路。

根據輝瑞的最新年報顯示,輝瑞製藥的業務大致分為三塊:創新生物醫藥業務、成熟藥品業務和消費保健業務。其中創新生物醫藥業務主要包括創新葯、生物類似葯和相應醫院業務。2018年輝瑞製藥實現收入536億美元,凈利潤111.53億美元,同比增長2.10%。

(4) 恆瑞醫藥——國內醫藥研發的龍頭企業

恆瑞葯業是國內較早布局抗腫瘤藥物的企業之一。2000年左右,恆瑞醫藥就獲批上市奧沙利鉑,2002年前後又有多西他賽和伊立替康等產品上市。2014年左右,恆瑞葯業研發的阿帕替尼獲批,2018年吡咯替尼獲批上市。最新的消息2019年4月底,恆瑞葯業研發的PD-1單抗獲批上市。

2018年恆瑞醫藥實現收入174.18億元,同比增長25.89%,其中抗腫瘤葯銷售收入73.95億元,腫瘤業務銷售佔比42.46%,同比增長29.23%。

恆瑞醫藥抗腫瘤的管線產品包括:阿帕替尼、法米替尼(未上市)、吡咯替尼、PD-1單抗、貝伐珠單抗(未上市)、多謝他賽、替吉奧膠囊、注射用唑來膦酸等。

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